血管瘤和脉管畸形的诊疗进展(2020—2021)

血管瘤和脉管畸形的诊疗进展(2020—2021)


林晓曦1,2 高玮1


本文来源:《中华整形外科杂志》2023年3月 第39卷 第3期

DOI:10. 3760 / cma.j.cn114453-20220531-00168

作者单位:1上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科, 上海200011;2上海交通大学医学院附属第九人民医院激光美容科, 上海200011

通信作者:林晓曦,Email:linxiaoxi@126.com


引用本文



林晓曦, 高玮. 血管瘤和脉管畸形的诊疗进展(2020—2021) [J] . 中华整形外科杂志, 2023, 39(3) : 303-312. DOI: 10.3760/cma.j.cn114453-20220531-00168.


【摘要】 

该文对2020—2021年血管瘤和脉管畸形领域的文献进行综述,主要的进展:疾病的新概念、新认识的提出,包括良性新生儿血管瘤病、迟发增殖性先天性血管瘤、PIK3CA相关疾病;血管瘤与脉管畸形药物治疗的疗效比较,包括传统口服、外用药及近年备受关注的靶向治疗;物理治疗的疗效,包括光动力治疗和"博来霉素载药泡沫"疗法。随着血管瘤和脉管畸形领域研究的深入,相应问题和挑战也越多,更需把握现有的科研方向,进行更多有益的探索。


【关键词】血管瘤; 脉管畸形; 婴幼儿血管瘤; 动静脉畸形; 静脉畸形; 葡萄酒色斑;


基金项目:上海申康医院发展中心临床三年行动计划(SHDC2020CR2036B);上海交通大学医学院附属第九人民医院生物样本库专项基金(YBKA201902)


The development of hemangioma and vascular malformation (2020—2021)


Lin Xiaoxi 1,2, Gao Wei 1

1Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China; 2Department of Laser and Aesthetic Medicine, Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China


Corresponding author: Lin Xiaoxi, Email: linxiaoxi@126.com


  【Summary

This paper summarizes the latest research on hemangioma and vascular malformation from 2020 to 2021. The main advances include new concepts and understanding of diseases: benign neonatal hemangiomatosis, tardive expansion congenital hemangioma, and PIK3CA-related overgrowth spectrum; comparison of therapeutic effects of drugs, including traditional oral, topical medication and targeted therapy which has attracted much attention in recent years; therapeutic effects of physical therapy including photodynamic and "bleomycin-polidocanol foam" therapy. With the deepening of research in the field of hemangioma and vascular malformation, there are more problems and challenges. It is more necessary to grasp the main research direction and carry out more beneficial exploration.


【Key words】Hemangioma; Vascular malformation; Infantile hemangioma; Arteriovenous malformation; Venous malformation; Port-wine stains


Fund program: Clinical Research Plan of SHDC (SHDC2020CR2036B);Shanghai Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine(YBKA201902)

Disclosure of Conflicts of Interest: The authors have no financial interest to declare in relation to the content of this article.



    回顾2021年,全球疫情此起彼伏,但血管瘤和脉管畸形领域的研究依然稳步推进,新的研究发现与结论层出不穷,促进了很多关键性问题的逐步解决,我们总结了近1年血管瘤和脉管畸形领域的诊疗进展,以资同行参考。


    一、血管肿瘤


    (一)婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma, IH)

    1.IH治疗进展

    针对IH发病风险因素所进行的一项meta分析显示,女性、低体质量儿、多胎、早产、黄体酮使用史及家族史为相关因素[1],这和既往研究结论相同。面部节段性血管瘤的分布重新定义了上颌和下颌区域的位置,并新增了头皮的节段性血管瘤分布区[2]。

    一项局部噻吗洛尔治疗早期增殖期IH的多中心随机对照研究显示,相比于安慰剂,治疗组在完全或近乎完全消退程度上没有明显差异,也无系统性的不良反应。这说明增生早期的噻吗洛尔使用具有较好的安全性,但获益不大[3],若未来的研究再次证实噻吗洛尔对早期增殖期IH获益不大,将是一个颠覆性的结论。脉冲染料激光(pulse dye laser, PDL)与外用噻吗洛尔滴眼液对溃疡性IH的疗效对比发现,二者的溃疡愈合时间无明显差异,但滴眼液的费用更低,更易被患儿家长接受[4]。

针对鼻尖IH——"小丑鼻"(Cyrano nose),建议在3~4岁进行手术干预,术中进行减容后在真皮层下保留少量的IH病灶可以避免表皮皱缩[5]。回顾性研究表明,IH消退后遗留的皮损程度和瘤体的厚度相关,595 nm脉冲激光联合755 nm长脉宽激光的早期干预可以减少皮损的严重程度及发生率[6]。使用微针射频治疗局部隆起明显的IH也成为一种新的辅助治疗选择,可避免此类血管瘤自然消退后残留的纤维组织及皮肤质地改变[7]。聚桂醇可显著促进非复杂性IH的消退,改善外观[8],但需要远期效果、并发症情况及和自然消退组进行比较,才能给出推荐的结论。

    2.普萘洛尔治疗IH的进展

    对比普萘洛尔治疗的增生期IH与未接受治疗的消退期IH患儿血清的血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGF-A)水平,发现普萘洛尔治疗3个月后患儿血清VEGF-A的水平明显下降,但是未达到消退期患儿水平,临床疗效与下降情况无相关性[9]。12例普萘洛尔疗效差的血管瘤标本均高表达β3肾上腺素受体[10]。β肾上腺素受体激动剂可导致消退期IH的复发性增长,提示β受体与血管瘤发生发展具有相关性[11]。

    不同剂量的普萘洛尔治疗IH在疗效、不良反应上无差异,推荐使用2 mg·kg-1·d-1的起始剂量[12]。一项包含11个医疗中心783例IH患儿的普萘洛尔用药回顾性分析显示,用药过程中对口服普萘洛尔的首剂剂量和剂量升级的长时间监测对治疗方案的调整没有帮助,也无法预测不良反应的发生[13]。回顾性研究显示眼周IH的首选治疗方案仍为口服普萘洛尔[14]。普萘洛尔和纳达洛尔治疗声门下血管瘤的有效率和不良反应情况相似[15]。口服普萘洛尔的超声检查显示血流信号丰富的血管瘤的疗效好,其磁共振检查显示脂肪成分多的血管瘤疗效差[16]。早期、足疗程治疗可以保证腮腺区IH的疗效[17]。18%(35/198)IH患儿停用普萘洛尔后出现复发,面部IH的复发率更高25%(27/107),且面部IH出现的越早,越易复发,越应接受更长时间的治疗[18]。

    回顾分析514例接受普萘洛尔治疗的IH患儿,发现82例患儿(15.9%)出现过至少1次不良反应,腹泻导致体质量下降(32.9%,27/82)及兴奋引起睡眠减少(25.6%,21/82)是最常见不良反应,其中22例患儿(4.2%,22/514)需要停药,而体质量低、年龄小的患儿更易出现不良反应[19]。54例服用普萘洛尔的足月IH患儿与54例健康患儿的睡眠情况对比,尽管服用普萘洛尔的足月IH患儿睡眠质量下降,夜醒时间会增加,但两者24 h总体睡眠情况无差异,认为普萘洛尔对患儿睡眠影响是极小的[20]。

    27例IH患儿接受了口服普萘洛尔与PDL联合治疗,结果显示不仅没有增加后遗症发生率和严重程度,还减少了普萘洛尔的用药时间[21]。在30例IH患儿的前瞻性研究中,阿替洛尔几乎对所有IH有效,尤其对3个月龄以内开始治疗的患儿疗效更显著[22]。队列研究表明口服阿替洛尔对治疗IH有效,且和普萘洛尔的作用相似,较少有致命性不良反应[23]。

    3.IH相关基础研究

    体外细胞实验发现普萘洛尔通过抑制血管瘤细胞的增殖和侵袭力,诱导其凋亡,调控miR-424/VEGF信号通路,为开发治疗血管瘤的新方法提供了思路[24]。普萘洛尔通过作用于肥大细胞β1和β2肾上腺素能受体,抑制血管瘤内皮细胞(hemangioma endothelial cell,HemECs)增殖,促进其凋亡和自噬[25]。血管瘤干细胞(hemangioma stem cells,HemSCs)外泌体来源的miRNA-196b-5p可通过与细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂1B结合,促进HemECs的增殖和血管生成能力,并减弱HemECs的凋亡和增强细胞周期抑制率[26]。通过逆转录-聚合酶链反应(reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)和蛋白质印迹法(Western blotting, WB)评估雌激素受体(estrogen receptor, ER)和孕激素受体(progesterone receptor,PR)在IH增殖期和退化期的表达,RT-PCR结果表明ERα、ERβ和PR的mRNA表达在增殖期显著降低;WB结果显示ERα在消退期的蛋白表达增加[27]。

    4.特殊类型的IH

  有学者提出良性新生儿血管瘤病(benign neonatal hemangiomatosis)的概念,指IH会在出生后1年内开始消退,但对多发性IH需要警惕可能会合并内脏病灶[28]。根据多中心、前瞻性的研究结果,建议小于9个月且有5处以上体表IH的患儿,增加腹部超声检查,以排除肝脏血管瘤[29]。

有40%的PHACE综合征合并呼吸道IH,且该比例有可能被低估,故对所有合并喘鸣的病例,要接受喉镜检查,重视呼吸道病灶的筛查[30]。此外,有学者首次报道了节段型IH合并高血压的治疗,普萘洛尔对IH和高血压均有作用,但其中有1例高血压未缓解[31]。上腭IH少见,1例上颚溃疡疑似IH,早期外观缺乏特征性,口服普萘诺尔诊断性治疗逐渐愈合后通过病理诊断确诊为IH[32]。尽管中枢神经系统的IH发病率较低,但在IH相关综合征中,有高达48%的发病率,故针对这部分病例,需要进行更全面的影像学检查,警惕其可能合并神经系统血管瘤[33]。虹膜血管瘤也非常罕见,1例患儿口服普萘洛尔治疗后,取得良好效果[34]。节段性血管瘤可伴发溃疡,尽管在其增生期采用了积极治疗,但愈合后瘢痕可能导致严重的挛缩和关节活动障碍,故需要重视肢体部位IH及溃疡可能导致的远期并发症[35]。


     (二)先天性血管瘤(congenital hemangioma,CH)

    在CH领域,林晓曦团队报道了迟发增殖性先天性血管瘤(tardive expansion congenital hemangioma,TECH)这一新类型,该类型患儿在出生后会出现迟发性的快速增殖的病程,改变了CH无宫外快速增殖的传统印象[36]。Heymann[37]从临床角度撰文支持TECH概念,认为其可能成为CH的又一个新类型,对于早期选择治疗方案有重要意义,TECH的机制对于GNAQ/GNA11突变的疾病有重要科研价值。在部分病例中发现CH的自然病程变化与平足蛋白的表达可能存在某种联系[38]。

    通过对比CH与IH的超声图像,发现CH具有独特的超声影像特征,包括具有更大的血管口径、更高的血管密度及数量、更多的肌内血管和钙化、更高弹性评分,这对IH和CH的鉴别有重要指导意义[39]。通过对比肝脏CH与IH的增强超声特点,发现CH与IH在动脉早期、门静脉期、动脉晚期的增强特点不同[40]。通过分析55例CH的病理及临床资料,发现快速消退型、不消退型、部分消退型CH三者的病理特点与临床表现无明显关联,三者可能是同一性质的血管瘤,只是消退潜能不同[38]。


    (三)其他罕见血管瘤

    (1)梭形细胞血管瘤。林晓曦团队依据典型临床表现提出新的分型:血疱样病灶(bleb-like nodules)和静脉样病灶(varix-like nodules),前者是梭形细胞血管瘤的特有表现,有助于与静脉畸形做鉴别;手术治疗是标准治疗,硬化治疗无效[41]。(2)上皮样血管瘤(epithelioid hemangioma, EH)。临床病理特征与其他上皮样血管肿瘤的组织形态具有相似性,需要通过分子诊断鉴别,EH通常具有FOS或FOSB基因重排[42]。(3)化脓性肉芽肿。可尝试局部应用4%普萘洛尔或噻吗洛尔凝胶,可以获得72%的完全或几乎完全的缓解率[43]。(4)假肌源性血管内皮瘤(pseudomyogenic hemangioendothelioma,PHE):替拉替尼特异性地影响血小板衍生生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFRA),fms样酪氨酸激酶1(fms related receptor tyrosine kinase 1,FLT1)和FLT4信号传导并下调丝氨酸蛋白酶抑制剂家族E成员1(serpin family E member 1,SERPINE1),从而影响融合基因的自我调节,其临床转归和体外实验均验证了替拉替尼对PHE治疗的有效性[44]。


    (四)卡波西型血管内皮瘤 (kaposiform  hemangioendothelioma, KHE)与丛状血管瘤(tufted angioma,TA)

    回顾性研究表明,西罗莫司(sirolimus)10~15 ng/ml的药物谷浓度对KHE的消退有更好的疗效和良好的儿童耐受性[45]。一项多中心随机对照研究显示,长春新碱在治疗血小板减少症和改善肿瘤质地方面,明显优于皮质类固醇,耐受性良好,无严重不良反应,故可作为KHE的一线治疗方案[46]。

   KHE的相关蛋白表达模式提示:结节性硬化症2基因(tuberous sclerosis complex 2,TSC2)和磷酸酯酶与张力蛋白同源物基因(phosphatase and tensin homolog, PTEN)的缺失导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路异常激活,可能参与KHE的发病机制[47]。KHE与TA的遗传学分析显示,1例TA表现出神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物(neuroblastoma-RAS,NRAS)的热点基因突变,1例KHE具有RAD50基因突变;KHE和TA有类似的甲基化模式[48]。血液中血管生成素-2(angiopoietin 2,ANG2)水平在卡波西样淋巴管瘤病(kaposiform lymphangiomatosis,KLA)中升高,可作为监测疾病状态的生物标志物[49]。血管瘤内皮细胞中Prox1的稳定过表达诱导淋巴管内皮重新编程,并增强侵袭性生物学效应,部分类似于KHE的侵袭,可作为KHE的新模型,西罗莫司可能通过阻断mTOR介导的通路诱导KHE细胞自噬[50]。

    对于出现卡梅现象(血小板减少伴局部凝血障碍)的静脉畸形(venous malformation,VM)和KHE患儿,在药物治疗无反应且有生命危险时,可考虑到及时、适当的手术干预[51],如1例12日龄新生儿上肢广泛KHE,最终选择了上臂截肢[52];脊髓KHE引起脊髓压迫,选择手术切除缓解症状[53]。

    回顾性分析255例经病理确诊的KHE和TA患者的临床特征和预后,两者间病变大小和深度存在明显差异;KHE中发生卡梅现象、累及肌肉骨骼和压迫重要结构的概率高于TA;TA组的缓解率优于KHE组[54]。具有与迅速消退型CH相似临床特点的KHE在后期可能并发致命的坏死性筋膜炎、败血症性休克,经内外科治疗后痊愈[55]。KHE可以罕见地发生在口腔内[56];慢性淋巴水肿是KHE治疗的长期后遗症,可能是不可逆的,并且对西罗莫司治疗耐药[57]。


    二、脉管畸形


    (一)葡萄酒色斑(port-wine stains, PWS)

    PWS又称鲜红斑痣。结节状和均匀增厚的PWS,其表皮厚度和血管密度均比平坦型高;与10 MHz超声探头相比,22 MHz探头有更清晰的对比度,显示出更高的血管密度,通过PWS的不同超声表现,有助于临床诊断[58]。PWS伴半面肥大的影像学及病理学分析显示,皮下组织毛细血管畸形可能是激光治疗PWS疗效不佳的主要原因[59]。

    1.激光治疗

    系统回顾显示PWS临床评估手段和标准具有异质性,阻碍了研究间的相互比较和整合,需要制定可靠、统一、标准化的结果评估方法[60]。一项关于PDL治疗间隔与PWS预后的系统回顾显示,治疗时间间隔与结局无关[61]。PDL对PWS近端肢体的治疗效果优于远端肢体病灶的病理基础是近端肢体具有更表浅的血管、更薄的表皮及角质层厚度[62]。前瞻性自身对照研究显示,双脉冲(长脉冲贯序短脉冲)PDL疗效更佳[63]。强脉冲光(intense pulsed light,IPL)联合PDL是安全有效的PWS治疗方法,但相比单纯PDL治疗无显著增效[64]。PDL治疗后联合外用0.2%西罗莫司乳霜治疗PWS并不会增加疗效[65]。

在PDL治疗前给予人工红细胞可以改善对PWS的疗效和安全性,血管内人工红细胞可提高PDL的光热作用对PWS中血管的选择性[66]。动物模型显示局部应用二甲双胍可通过抑制AKT/mTOR/P70S6K通路,有效抑制PDL诱导的早期血管生成[67]。基于血管瞬态温度积分的热损伤模型和基于血管壁压力阈值的压力损伤模型显示,755 nm激光治疗深部增生性PWS可能比PDL更为有效[68]。使用光声成像量化PWS患者的病灶血流灌注情况,配合一种新的成像参数"PWS level"可定量地评估PWS病变的严重程度和治疗反应[69]。

    2.光动力学治疗(photodynamic therapy, PDT)

    林晓曦团队一项纳入67例PDL抵抗的PWS患者的研究证实,PDT是PDL治疗后无效病例的良好替代治疗方法[70]。另一项纳入31例PDL抵抗的PWS患者研究也证明PDT对于PDL抵抗患者有效,推荐至少进行2次治疗[71]。PDT对于PDL抵抗的儿童患者安全且有效[72],应作为治疗首选,尤其对于大面积PWS患儿[73]。1例长期随访的PWS病例显示,PDT治疗后22年出现PWS病灶复发的现象[74]。

    一项纳入212例PWS的回顾性研究分析了影响PDT疗效的因素,结果显示性别、病灶亚型、大小和面部定位对疗效无显著影响;皮肤镜提示线状及网状血管的疗效较差;皮肤镜是评估PWS疗效的有力手段[75]。一种自带三维扫描的光源能量优化PDT治疗仪器,个性化的可变光源可显著提升皮肤疾病的PDT疗效[76]。采用漫反射光谱和激光多普勒成像可无创监测PDT过程中PWS的病理生理变化[77]。

    与单纯PDT或可变脉宽Nd:YAG激光相比,2种疗法联合治疗鸡冠PWS模型的短期疗效更好[78]。PDT通过氧化应激诱导人脐静脉内皮细胞凋亡和自噬[79]。


    (二)VM


    日本85个医疗中心对VM疼痛相关因素的排序:病变部位>病变深度>病变体积;年龄也是一个重要因素,随着患者年龄的增长,疼痛频率越来越高[80]。Mulliken团队的20年临床经验总结显示,下肢单纯VM和Bockenheimer弥漫性VM亚型发生关节内VM的风险最高[81]。

  林晓曦团队创新的"载药泡沫(bleomycin-polidocanol foam)"硬化疗法对VM安全有效,有望成为VM的一线治疗方法[82]。对"载药泡沫"的体外稳定性研究发现"载药泡沫"的半衰期随博来霉素的添加而显著增加(P<0.001)[83]。林晓曦团队报道在颌面部VM伴巨舌的病例中,早期血管内治疗对继发的开颌畸形具有早期自发纠正的效果[84]。一项纳入150例眼眶相关低流量脉管畸形(VM和淋巴管畸形)患者的Meta分析证明经皮血管内治疗是眶内和眶周低流量脉管畸形安全有效的治疗方法[85]。比较泡沫和液体博来霉素在头面部病灶的硬化效果,相同体积下泡沫组次数、剂量较液体组少[86]。针对西罗莫司治疗血管畸形的研究发现,对于绝大部分有症状的血管畸形患者,无论何种血管畸形都有体积的缩小和症状的改善,常见的不良反应为口腔黏膜炎和骨髓抑制,停药后的复发率为49%[87]。

    对于肌内VM手术治疗在功能学与影像学上优于介入治疗[88]。1 470 nm半导体激光可用于治疗弥漫性VM[89],Nd:YAG激光可用于皮肤VM的治疗[90]。立体导航下伽马刀放射治疗是眶内VM安全有效的治疗方法[91]。眼眶VM流行病学调查显示其发病率为0.58 /1000万[92]。对肌间VM可行经皮冷冻消融术治疗[93]。使用经皮冷冻消融术治疗下肢软组织VM,具有良好效果[94]。

    包含3例纤维脂肪性血管性病变(fibro-adipose vascular anomaly,FAVA)病例的报道指出FAVA可能为淋巴管静脉混合畸形(lymphaticovenous malformations,LVM)而非VM;mTOR呈阳性,且西罗莫司对其疗效良好[95]。LVM体细胞MET基因突变可以通过外周血或病灶体液游离DNA进行检测[96]。通过全外显子测序发现VM存在MC4R基因活化突变[97]。血浆游离DNA无法检测动静脉畸形(arteriovenous malformation,AVM)或VM中体细胞突变情况,但淋巴液中游离DNA可用于检测相关体细胞突变[98]。骨形成蛋白9(bone morphogenetic protein-9,BMP-9)基因在VM细胞中低表达。通过小鼠和斑马鱼模型证明BMP-9敲除可导致血管畸形,表明BMP-9在血管重塑和成熟中发挥重要作用[99]。


    (三)淋巴管畸形

    头颈部淋巴管畸形的治疗选择可根据阶段分层后进行个体化治疗,主动观察随访也可作为治疗方式[100]。一种新的超声引导球囊辅助硬化疗法(ultrasound-guided balloon-assisted sclerotherapy,UBAS)治疗了11例气道部淋巴管畸形患者,安全有效[101]。

    口服低剂量磷酸二酯酶5抑制剂(phosphodiesterase 5 inhibitor,PDE-5i)西地那非能改善复杂或难治性淋巴管畸形患者的临床症状[102]。回顾性研究显示,放射治疗对部分脉管畸形患者有良好效果,可以考虑作为一线治疗手段的补充,但临床不良反应大,仍需进一步的前瞻性研究验证[103]。

在淋巴管畸形、KLA和KHE中均有mTOR表达,但淋巴管畸形均无p-mTOR的表达[104]。通过分析235例淋巴水肿患者,并对对其中未检出淋巴水肿相关基因突变患者进行进一步基因检测,发现3例存在TIE1家系突变[105]。


    (四)AVM

    AVM有时与CH难以区分,有研究报道2例临床诊断为AVM或CH,病理诊断证实为AVM均存在KRAS基因突变[106]。毛细血管-微静脉畸形是AVM中一种微瘘型变异,表现为软组织肥大和不典型的静脉曲张,通常发生在下肢,常累及皮下组织,部分累及肌肉[107]。SECg(surgical/anatomical endovascular clinical growth,SECg)分期系统按照病变的范围分为S1~S4,按血管的构筑分为E1~E3,按症状的严重程度分为C0~C3,按AVM有无增长分为g+(有增长)或g-(无增长);该分期可以预判AVM的治愈情况,可以作为AVM治疗指征的依据[108]。对70例高流量型血管性胎记(high flow vascular stains,HFVS)进行回顾性研究,HFVS在颜色饱和度、温度、周围泛白、过度生长和软组织肿胀等方面与PWS有所不同,随着时间延长可能会颜色加深且边界模糊[109]。

    引流静脉完全闭塞的眶周区高流量脉管畸形患者的预后较好,但治疗并发症的发生率仍很高,其中7例(7/24)出现治疗相关并发症[110]。使用乙醇、弹簧圈和氰丙烯酸正丁酯混合物对累及四肢的骨内AVM,特别是对纯骨内AVM进行栓塞治疗,显示对缓解或改善症状是安全有效的[111]。AVM血管构筑的类型会影响所需的治疗次数和实现AVM消退的能力。Ⅰ型和Ⅱa型的病灶完全或近全闭塞发生率高于Ⅱ、Ⅲb和Ⅳ型[112]。

    应用曲美替尼治疗KRAS基因突变的体节性AVM-Cobb综合征,CT随访发现治疗后6个月病灶消退75%[113]。林晓曦团队提出应用对侧额部扩张皮瓣的动态术式进行单侧AVM切除后抬眉功能的重建,结果显示该术式可以提供对侧额肌及皮肤静态和动态的抬眉功能[114]。

    周细胞中的Notch信号通路对维持周细胞稳态和防止AVM的形成至关重要[115]。Parkes Weber综合征相关的散发性RASA1基因突变,强烈提示符合散发性的二次打击模型[116]。研究显示内皮中活化的KRAS基因表达对于脑AVM是必需的,斑马鱼模型中基于KRAS的病变可以被MEK抑制剂逆转,PI3K抑制剂则无效[117]。激活素受体样激酶基因(activin receptor-like kinase, ALK)过表达或活化在动物模型[ALK和内皮联蛋白(endoglin, ENG)诱导性敲除小鼠]中证实可以有效治疗遗传性毛细血管扩张症1(hereditary hemorrhagic telangiectasia 1,HHT1)和HHT2[118]。静脉和毛细血管内皮特异性ENG表达缺失与全内皮ENG表达丢失形成视网膜AVM的频率相近,说明动脉中ENG表达对于拮抗AVM形成不是必需的条件[119]。


    (五)毛细血管-动静脉畸形 (capillary malformation-arteriovenous malformation, CM-AVM)

    CM-AVM中的红斑在组织病理学上表现为真皮层的毛细血管增多及出现厚壁动脉样血管,提示内皮增生的WT1免疫组化染色呈阳性。该表现与AVM相似,而与CM不同,提示CM-AVM的红斑可能为早期AVM[120]。


    (六)疣状VM

    林晓曦团队完成了一项前瞻性的博来霉素注射治疗疣状VM研究,基于影像学结果实现了消退或终止病灶发展,为易复发、难治愈的疣状VM提出了一种创新的治疗方式[121]。波士顿儿童医院团队提出疣状VM的临床新分型,即一种不涉及典型疣状上皮病变的病灶类型,需结合病理、免疫组化和基因诊断才能确诊[122]。


    三、PIK3CA基因突变相关的过度生长疾病谱系(PIK3CA-related overgrowth spectrum,PROS)


    一项纳入16篇文献的系统综述发现,PROS肥大的主要治疗方案仍是手术,以减少患者的病灶区域的过度生长和发育。其次,PIK3CA抑制剂的靶向治疗也已显示出希望;PROS中的PIK3CA基因突变证据只存在于18.7%(3/16)的研究中;3项药物临床试验提供了靶向治疗的数据(口服或局部注射西罗莫司和口服PIK3CA抑制剂Alpelisib)[123]。PROS诊疗标准的国际专家共识提出疾病诊断中需要重视9个方面:(1)基因检测;(2)围产期诊断;(3)机体过度生长(颅面、躯干脊柱、四肢);(4)中枢神经系统过度生长或发育不良;(5)癫痫;(6)神经发育;(7)肿瘤发生;(8)内分泌疾病;(9)脉管异常和血栓风险[124]。


    四、总结与展望


    回眸过去的1年,在血管瘤与脉管畸形领域如下进展值得关注:(1)增生早期的血管瘤使用噻吗洛尔可能最终受益不大;(2)面部节段性血管瘤的新分布;(3)PDL治疗对IH溃疡的作用与噻吗洛尔滴眼液相当;(4)肾上腺素受体激动剂可导致IH复发;(5)良性新生儿血管瘤病概念;(6)CH的新类型TECH的提出;(7)梭形细胞血管瘤新分型的提出;(8)普萘洛尔或噻吗洛尔凝胶外用治疗化脓性肉芽肿;(9)西罗莫司治疗KHE的最适当浓度及较低谷值水平;(10)局部应用二甲双胍抑制PDL诱导的早期血管生成;(11)PDT对PDL治疗抵抗的PWS病例有效;(12)皮肤镜辅助预测PDT疗效;(13)"载药泡沫"疗法;(14)头颈部淋巴畸形早期分层后行主动观察治疗;(15)曲美替尼有效治疗KRAS基因突变AVM-Cobb综合征;(16)博来霉素注射治疗疣状VM;(17)PIK3CA相关疾病个体诊疗标准的国际专家共识。相信在今后,在血管瘤与脉管畸形领域中尚未解决的问题,会实现更大的创新与突破。


    利益冲突本文作者与论文刊登的内容无利益关系

    志谢 感谢马刚、仇雅璟、杨希、常雷、于文心、华晨、应涵汝、胡丽、龚霞、乔丛蓁、余章、张世仁、贾赫尘、刘泓源、李元博、陈佳琳、陈千一、徐梓安和张玙嫣对本文的贡献



参考文献

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血管瘤和脉管畸形的诊疗进展(2020—2021)


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中国汉族人筛骨垂直板三维解剖测量



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