应用抗毒素治疗医源性A型肉毒毒素中毒1例

    A型肉毒毒素注射是全球开展最多的整形美容项目，中毒案例偶有报道，但其诊断和治疗尚无规范化指南，主要依靠文献报道及临床经验[1]。本文报道了1例应用抗毒素治疗医源性A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)中毒的个案，并结合文献回顾进行探讨，旨在补充临床数据。

     一、病例资料

    患者女，32岁，因"头晕乏力、呼吸及吞咽困难、视物模糊10 d，加重3 d"于2022年3月18日收入中南大学湘雅医院整形美容外科。患者17 d前曾接受300 U某品牌BTX-A注射。入院查体：神志清楚，言语稍含糊，睁眼费力，双侧上睑睑缘遮盖瞳孔上缘，眼球活动不到位；上肢近端肌力3级，远端4级，双下肢肌力4级，四肢腱反射(++)，疲劳试验(+)，巴宾斯基征(－)。辅助检查：血常规、生化检查、心电图、肺部CT等未见异常。鉴于患者BTX-A注射史明确，症状及体征较为典型，诊断为医源性BTX-A中毒。

    由于患者入院时病情较重已经出现呼吸困难，病情可能继续恶化导致呼吸衰竭，兼之其情绪极为紧张，我科积极采用抗毒素进行治疗。尽管在常规皮试时患者出现阳性反应，仍采取抗毒素脱敏治疗[2]：取皮试配置液(抗毒素0.1 ml+生理盐水0.9 ml)0.4 ml、抗毒素原液0.5、1.2、2.2 ml依次注射于双侧三角肌中部及臀大肌外上部皮下，每次注射间隔30 min；注射的同时密切观察，确认患者无发绀、呼吸困难、心动过速等症状出现。依此剂量治疗3 d后，改为每日依次注射抗毒素原液0.4、0.6、1.0、2.0 ml，每次注射间隔30 min,治疗5 d。同时行对症支持治疗。

    在应用抗毒素治疗2 d后，患者即感吞咽及呼吸困难明显好转；治疗4 d后患者全身乏力及头晕症状明显好转；治疗8 d后以上症状及睁眼费力皆消失。出院时双上肢肌力4级，双下肢肌力5级，但仍存在轻度视物模糊。随访时患者诉出院1周后视物模糊的症状完全消退。

    二、讨论

    (一)如何诊断医源性BTX-A中毒？

    肉毒毒素中毒早期症状基本类似，都是头晕、全身乏力、上睑下垂、视物模糊、复视，甚至出现呼吸抑制[3,4]。其特征表现为急性、对称性、下行性的迟缓性瘫痪，通常按照颈、肩、上肢近端至远端、下肢近端至远端的顺序发展，不伴有感觉障碍[2]。临床上通过有无感觉障碍，可以和周围神经病加以鉴别；另外，通过电生理、肌酶和新斯的明试验等辅助检查，可以与前角细胞病变、肌肉疾病和重症肌无力等神经内科疾病相鉴别。

    临床上可依照以下几点诊断医源性BTX-A中毒：(1)有明确的肉毒毒素注射史；(2)出现肉毒毒素中毒的典型临床表现；(3)排除其他症状相似的疾病；(4)肉毒毒素血浓度测定。一般根据前3点即可确诊[5]。有学者认为等待实验室及电生理结果是极不明智的选择[6]，医源性BTX-A中毒需要早诊断、早治疗。

    (二)抗毒素在医源性BTX-A中毒中的应用

    1．抗毒素的作用机制

    肉毒抗毒素已被证明是肉毒毒素中毒的特效药物，其作用机制主要为：(1)中和血液中游离的肉毒毒素[7]，且在症状出现后4 d内使用效果最优[8]，所以提倡重症患者尽早使用；而如果神经肌肉接头处毒素受体饱和，单纯中和游离毒素对症状的改善效果有限，此时还需通过综合治疗(抗应激、促代谢、神经营养)和对症支持帮助患者缓解症状。(2)安慰剂效应[9]:面对情绪较为紧张的患者，应用抗毒素也可一定程度上在心理层面帮助患者缓解紧张和不适感。

     2．不是所有的医源性BTX-A中毒患者都需应用抗毒素

    食入肉毒杆菌活菌后体内会持续产生肉毒毒素，与食源性中毒不同，医源性BTX-A中毒患者体内肉毒毒素的总量有限，在药效峰值过后，头晕、乏力等症状会逐渐自行减退，肌肉力量会逐步恢复。基础研究显示，局部注射BTX-A后肌肉麻痹效应的峰值为注射后4~7 d[10]；临床观察显示肉毒毒素注射后7~30 d药效达高峰，之后逐渐减弱[7]。与此相对应，医源性BTX-A中毒发病高峰期为注射后2周内，多见于7~10 d，发病1个月后患者症状有明显改善或痊愈[11]。

    临床上，肉毒毒素中毒可分为3度：(1)轻度：仅出现头晕、乏力、上睑下垂和(或)视力模糊，不影响正常生活；(2)中度：除上述症状外，还观察到吞咽困难和(或)肢体屈曲困难；(3)重度：出现呼吸衰竭[11]。

    由于药效峰值过后症状可自行缓解，临床上医源性BTX-A中毒患者如果症状轻微，仅通过对症支持治疗、尽早活动及心理咨询即可痊愈。支持治疗可在极大程度上降低患者病危及死亡的概率[12]：对于所有肉毒毒素中毒的患者，给氧、补液等基础治疗都极为重要，且在必要时可辅以机械通气。

    对于出现四肢肌力减退及呼吸困难的中、重度患者，还应尽早使用抗毒素进行特效治疗，其主要目的是预防游离毒素所导致的进行性瘫痪，避免出现呼吸衰竭及肺部感染威胁患者生命[13]。

    对于本案例报道的患者，入院时已经出现呼吸及吞咽困难，中毒症状达到中度，有使用抗毒素的指征。尽管当时距离注射肉毒毒素已有17 d，出现中毒症状已有10 d，并非"早期"，但在应用抗毒素治疗后观察到患者的症状明显好转，提示抗毒素的有效性。该患者胞妹同期接受同一品牌相同剂量的BTX-A注射，也出现类似中毒症状，因症状较轻而未使用抗毒素，其症状缓解速度明显慢于本例患者，进一步提示使用抗毒素具有临床效果。由于患者入院时已是注射肉毒毒素后17 d，血液中游离的肉毒毒素可能并不多，其症状得以缓解主要考虑是安慰剂作用或其他未明机制。以后遇到类似病例，还是应考虑尽早使用抗毒素。

    3．抗毒素的停用指征

    呼吸困难是治疗过程中最受关注的问题，其次是吞咽困难，这两者可能会危及生命。在肉毒毒素中毒的转归过程中，这两者会最早恢复；而视物模糊、上睑下垂的症状会持续时间较长。治疗过程中，这两者的恢复提示药效峰值已过，患者再次出现生命危险的可能性很低；由于其余症状可自行缓解，此时可考虑停用抗毒素，仅对症支持治疗即可。

    4．抗毒素使用的注意事项

    (1)使用抗毒素需要及时

    既往临床研究表明，早期应用抗毒素可显著降低肉毒毒素中毒患者的死亡率及出现严重并发症的可能[14]。大多数情况下，应用抗毒素后患者症状可明显缓解[6]，尤其是对于中、重度中毒的患者是十分有效的，应及时使用[10] ，但在临床中早期应用抗毒素的时机易被延误，原因有：(1)医源性BTX-A中毒发病率较低，且症状和体征不具有特异性，容易出现误诊、漏诊；(2)抗毒素的获取需通过审批，耗费一定的时间，本案例中在患者入院后40 h左右才将抗毒素审批到位。因此，建议大型综合性医院常规储备一定量的抗毒素用于急救，以免耽误治疗。

    (2)使用前需要做皮试

    为了避免患者出现高敏感反应(荨麻疹、血清病)，抗毒素使用之前需要做皮试[15]。如果患者对抗毒素过敏而又确实需要使用抗毒素，此时可应用脱敏疗法进行治疗。本案例患者在做皮试时出现阳性反应，后参考文献报道进行脱敏治疗，取得较好的疗效，且未出现过敏反应。

    结论：本报道通过对个案的总结及既往文献的回顾，希望为临床应用抗毒素治疗医源性BTX-A中毒提供以下经验：(1)对医源性BTX-A中毒患者的诊断与食源性及创伤所致中毒有所不同，更加依赖于明确的肉毒毒素注射史，以便早诊断，尽早应用抗毒素治疗；(2)即使患者就医时已非症状出现早期，但在症状仍存在或较为严重的情况下仍应尽快应用抗毒素，相较于单纯行支持治疗，对改善现有症状及阻断进行性瘫痪效果更佳。

    利益冲突 本文作者与论文刊登的内容无利益关系

    伦理证明 本报道已参考赫尔辛基宣言

参考文献

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